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10月24日，在宜君縣棋盤鎮(zhèn)棋盤村互助幸福院餐廳，老人們正享用午餐。 本報通訊員 薛凱岳攝 本報記者 王志輝 通訊員 薛凱岳 秋日清晨，在宜君縣棋盤鎮(zhèn)棋盤村互助幸福院
作者：林曉晨
在羅馬神話中，雅努斯（英文名“Janus”）被稱為起源神，擁有一前一后兩張面孔，即執(zhí)掌著入口與開始，也掌握著出口與結束，雅努斯象征著這個世界上矛盾的萬事萬物。
如今的醫(yī)藥界，也有一個“Janus”，JAK激酶的全稱正是Janus Kinase。
JAK激酶是一個十分重要的靶點，它是整個JAK-STAT信號通路的核心，而JAK-STAT信號通路正是目前為數(shù)不多的已被證明的免疫調(diào)節(jié)通路之一，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學過程。
如腫瘤、類風濕性關節(jié)炎、銀屑病、血液系統(tǒng)疾病等在內(nèi)的很多疾病，都被證明需要經(jīng)過JAK-STAT信號通路的傳輸。因此從理論上看，人類只要利用JAK抑制劑阻止細胞因子的表達，就能攻克那些困擾已久的疾病。
基于如此龐大的適用癥范圍，JAK成為全球最火熱的靶點之一，輝瑞、禮來、諾華、艾伯維、吉利德等大型藥企都參與其中。截至目前，全球已有8款藥物成功獲批上市，還有數(shù)十款新藥仍在臨床研發(fā)中。
輝瑞推出的托法替尼是全球第二款JAK抑制劑，同時也是全球第一款針對類風濕性關節(jié)炎（簡稱RA）的JAK抑制劑。托法替尼已經(jīng)在歐洲獲批四個適用癥，并在全球50個國家上市，2020年銷售額突破24億美元，主導著JAK市場。
但就是JAK激酶這樣一個看似已經(jīng)十分成熟的靶點，卻存在著安全隱患，甚至被美國FDA使用新的安全警告和限制標簽。
雅努斯象征著對立，而JAK激酶也如“Janus”般展現(xiàn)出矛盾的存在。盡管JAK抑制劑在全球都正如火如荼地研發(fā)，但其潛在危險也在漸漸暴露。未來如何解決JAK抑制劑的安全性問題，將成為藥企們努力解決的問題。
FDA的鐮刀
三個月前，F(xiàn)DA對艾伯維的烏帕替尼、輝瑞的托法替尼、禮來的巴瑞替尼，這三款適用癥包含RA的JAK抑制劑增加了“黑框警告”。
這些警告，不僅要求它們僅用于不能耐受或?qū)NF抑制劑反應不佳的患者，甚至還提醒著患者，在治療某些炎癥疾病時，JAK抑制劑可能會增加心臟、癌癥、血栓和死亡的風險。
究竟為何曾經(jīng)的“神藥”如今讓人談之色變？一切還要追溯到輝瑞發(fā)布的一項上市后安全性研究的結果。
2021年1月27日，輝瑞發(fā)布托法替尼針對RA的上市后安全性研究ORAL Surveillance（A3921133；NCT02092467）的共同主要終點結果，分析顯示，預先指定的非劣效性標準沒有得到滿足。
TNF抑制劑為初代免疫抑制劑，也是目前針對RA主流的免疫抑制劑，JAK抑制劑一度被認為是TNF抑制劑的最佳替代者。為此，輝瑞做了與TNF頭對頭的研究，評估托法替尼與TNF抑制劑在RA患者中的安全性。研究的共同主要終點是在主要不良心血管事件和惡性腫瘤方面，托法替尼與TNF抑制劑相比的非劣效性。
具體來看，托法替布組心血管不良事件發(fā)生率達3.37%，TNF組為2.55%；JAK組腫瘤發(fā)生率為4.19%，TNF組為2.89%。也就是說，與服用TNF抑制劑的患者相比，服用托法替布的患者發(fā)生血栓、腫瘤等不良事件的風險增加。
由此，JAK抑制劑替代TNF抑制劑的想法也幾乎成為泡影。
實際上，盡管托法替尼為患者帶來新的治療選擇，但由于不良反應，其安全性問題也一直被詬病。
而這份安全性研究，又一次引發(fā)了新一輪公眾及FDA對JAK抑制劑的安全性質(zhì)疑，甚至引發(fā)了蝴蝶效應，F(xiàn)DA對JAK抑制劑的審批變得格外嚴格。
去年3月，艾伯維的烏帕替尼擬將適用癥擴展至活動性銀屑病關節(jié)炎，但補充新藥申請(簡稱sNDA)的審查期限被延長三個月；4月，烏帕替尼關于特應性皮炎適應癥（簡稱AD）的sNDA被推遲至3季度。
同樣在4月，托法替尼的活動性強直性脊柱炎適用癥sNDA以及另一款治療中度至重度AD的新藥abrocitinib的NDA也都被推遲三個月；禮來巴瑞替尼的AD適用癥的sNDA也被推遲至3季度。
影響并不僅僅停留在JAK抑制劑新藥審批的表面，更深層次，F(xiàn)DA還正在推后JAK抑制劑在治療中的順位，只批準某些存在使用限制或已經(jīng)失敗不適用TNF抑制劑的患者使用。
在FDA強硬的態(tài)度下，JAK抑制劑正遭遇誕生以來最大的危機，甚至美國很多風濕病學家對于JAK抑制劑的態(tài)度也變得更加謹慎，直至等待JAK抑制劑更多的安全數(shù)據(jù)。
重磅炸彈的安全困擾
作為人類重要的信號通路之一，JAK-STAT通路實則也是人體正常信號介導的關鍵。
截至目前，JAK家族一共發(fā)現(xiàn)了四個成員：
JAK1：主要與急性淋巴細胞白血病、急性骨髓性白血病、實體器官惡性腫瘤相關；
JAK2：主要與真性紅細胞增多癥、骨髓纖維化、原發(fā)性血小板增多癥等疾病相關；
JAK3：主要與急性巨幼細胞白血病、T細胞白血病和淋巴瘤等疾病相關；
TYK2：主要與皮膚淋巴增殖性疾病、T細胞白血病相關。
JAK家族的成員相互結合形成二聚后，在特定細胞因子與跨膜受體結合后被激活，從而實現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導。
例如，JAK1 / JAK2信號傳導參與T細胞分化，淋巴細胞效應子功能和巨噬細胞活化；JAK2 / JAK2信號傳導參與髓樣和淋巴樣分化，T細胞的增殖和存活，淋巴細胞效應功能，造血作用，生長和合成代謝；JAK2 / TYK2信號傳導干預T細胞分化和淋巴細胞效應子功能等。
抑制JAK-STAT通路雖可以減緩癥狀，但也極有可能抑制人體必要細胞因子的正常傳導。尤其是當JAK抑制劑通盤打擊，無法選擇性抑制特定與疾病相關信號通路，勢必會對人體整體細胞因子的表達造成影響。
比如，JAK2的錯誤抑制可能會導致血小板減少和貧血，JAK3錯誤抑制可能導致T細胞和B細胞缺乏活性，從而引發(fā)免疫缺陷及感染。
也就是說，由于JAK家族介導多種細胞因子的信號傳導，不同的受體與不同的JAK相關，全面抑制JAK家族會帶來多種副作用。這也是包括托法替尼、巴瑞替尼在內(nèi)的第一代JAK抑制劑最大的安全隱患。
比如，根據(jù)托法替尼的臨床研究發(fā)現(xiàn)，其對幾乎所有JAK亞型都有活性，沒有選擇性。這也是為什么盡管托法替尼對炎癥有較為積極的功效，但小概率的不良反應也是無法避免的，比如心血管疾病、腫瘤和肝損傷等等。
不過，對于JAK抑制劑的安全問題，輝瑞CEO Albert Bourla曾在JP摩根大會上表示：“我認為，JAK抑制劑帶來的好處顯然會超過任何潛在的風險。”
Albert Bourla之所以有這樣的底氣，除了給自家公司的產(chǎn)品打氣，更重要的是業(yè)界已經(jīng)找到了降低JAK抑制劑副作用的方法。
不同的疾病由不同的JAK-STAT通路傳導，因此只要更加精確地找到促成疾病發(fā)生的通路，并加以針對性的抑制，就能將負面效果降至最低。
2019年，賽諾菲和新基聯(lián)合推出了具有高選擇性的菲卓替尼，其能夠更加高效的選擇JAK2，減弱對于其他位點的抑制，從而降低副作用風險。據(jù)相關試驗數(shù)據(jù)，菲卓替尼作用于JAK2的選擇性比JAK1和JAK3高35倍和334倍。
這種具有高度選擇性的JAK抑制劑被稱為第二代產(chǎn)品，目前已成為JAK抑制劑迭代的方向，尤其是針對于TYK2的選擇性JAK抑制劑，有望憑借較低的副作用，成為未來JAK抑制劑的主流方向。
然而，盡管理論上第二代抑制劑能夠進一步降低JAK抑制劑的風險，但在沒有臨床數(shù)據(jù)正式披露前，F(xiàn)DA無疑很難改變對于JAK抑制劑的擔憂態(tài)度。
機會與風險同在
全球各大藥企對JAK抑制劑的追逐，展現(xiàn)了其作為創(chuàng)新性療法的巨大的潛力。
盡管在RA適用癥上，JAK抑制劑遭遇“滑鐵盧”，但這并不意味著在其他適用癥上JAK抑制劑的戰(zhàn)斗力也不行。《柳葉刀》雜志曾發(fā)文表示，JAK抑制劑烏帕替尼在AD適用癥上具有顯著改善的臨床意義。
在去年8月與AD治療“金標準”的度普利尤單抗（dupilumab ）的“頭對頭”比較中，烏帕替尼取得了更優(yōu)的效果。有27.9%的患者在接受烏帕替尼治療16周以后，病癥幾乎完全消除，明顯優(yōu)于dupilumab 組的7.6%。
據(jù)《JAMA Dermatology》雜志披露，從一開始烏帕替尼就顯示出明顯更優(yōu)的效果。治療1周后烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低31.4%，而dupilumab組降低8.8%；治療4周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低59.5%，而dupilumab組降低31.7%；維持治療16周后，烏帕替尼治療組的患者瘙癢程度降低66.9%，而dupilumab組降低49%。
在AD更據(jù)統(tǒng)計意義的EASI評分方面，治療第2周后，烏帕替尼治療組有43.7%的患者達到EASI 75（皮損降低75%）評分，優(yōu)于dupilumab 組的17.5%；治療第16周后，烏帕替尼治療組有71%的患者達到EASI 75，同樣優(yōu)于對照組61%的數(shù)據(jù)。
總體而言，在中度至中度AD成人患者治療方面，烏帕替尼展現(xiàn)出比dupilumab更佳的療效。
基于此，去年8月、今年1月份，烏帕替尼分別被EMA和FDA批準用于治療成年和青少年中度至重度的特應性皮炎；今年2月24日，我國藥監(jiān)局也批準烏帕替尼上市，適用于系統(tǒng)性治療的成人和12歲及12歲以上青少年中重度特應性皮炎患者。
如此來看，即使JAK抑制劑在RA存在較高副作用的情況，但在其他適用癥上，依然有著很大的市場前景。AD之外，烏帕替尼治療潰瘍性結腸炎、銀屑病關節(jié)炎、中軸型脊柱關節(jié)炎、克羅恩病、巨細胞動脈炎（GCA）的III期臨床研究正在進行中。瑞銀集團分析師此前預測，烏帕替尼的銷售峰值將達到110億美元。
這也是為什么，盡管JAK抑制劑安全性問題尚未完全解決，但各大藥企依然對其倍加青睞。
截至目前，全球已經(jīng)有8款JAK抑制劑獲批，其中艾伯維的烏帕替尼、賽諾菲/新基的菲卓替尼以及輝瑞阿布昔替尼都是選擇性更高的第二代JAK抑制劑產(chǎn)品。
聚焦國內(nèi)，全球8款JAK抑制劑中已經(jīng)有4款登陸國內(nèi)市場，但在這其中我們暫時沒有看到中國藥企的身影。
目前，澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥子公司瑞石生物研發(fā)的SHR0302、信達生物與Incyte聯(lián)合開發(fā)的itacitinib，幾乎都處于臨床III期。中國自主研發(fā)的第一款JAK抑制劑有望在它們之中產(chǎn)生。
總的來看，雖然JAK抑制劑存在一定的副作用隱患，但同時其也擁有強大的功效以及龐大的市場。對于JAK抑制劑這樣優(yōu)點和缺點同樣突出的產(chǎn)品，投資者既不應該盲目夸大療效，也不應該過度放大風險，還是應該更加冷靜客觀地看待它。
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