性早熟可能的原因
性早熟可能由遺傳因素、中樞神經系統異常、外周性激素分泌異常、環境內分泌干擾物暴露以及肥胖等因素引起。1、遺傳因素：家族性性早熟病例中約27%存在基因突變，如
作者：方濤之
在過去一段時間里，關于PD-1的爭議從來沒有停過。有人說PD-1沒有未來；也有人說PD-1是免疫治療的基石，依然值得入局。
關于PD-1的未來如何，這個答案交給時間來回答，畢竟時間最公平公正。回到當前，大部分藥企傾向于認可后一觀點。
盡管競爭格局已定，K藥、O藥牢牢把持著市場。但后來者依然有所想法：聯合療法層出不窮。
比如再生元。2018年9月其PD-1產品Libtayo獲批上市，但銷量一直不佳。
2020年、2021年Libtayo銷售額分別為0.73億美元、1.42億美元。盡管增速不錯，但同期，K藥銷售額高達143.8億美元、171億美元。
可以說，K藥之下不長草。為了避開K藥鋒芒，再生元選擇了聯合療法的道路。
就在3月8日，BioNTech宣布擴大與再生元的戰略合作，以推進公司的 FixVac候選藥物 BNT116（mRNA腫瘤疫苗）與Libtayo的聯合應用，直搗K藥大本營——將開啟一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床。
看起來，再生元希望借助BNT116在肺癌領域與K藥一較高下。結果究竟如何？當前誰也無法知曉。
但貴在嘗試。畢竟，這是后來者逆襲的唯一選擇。
腫瘤殺傷力“爆棚”，
mRNA+PD-1潛力初顯
BNT116是BioNTech基于其FixVac平臺開發的一款mRNA腫瘤疫苗。
沒錯，mRNA疫苗不僅能用來做新冠疫苗，還能用來做腫瘤疫苗。實際上，mRNA疫苗最初就是為腫瘤疫苗而生的，只不過新冠疫情的出現讓mRNA疫苗技術提前發光發熱了。
那么，mRNA疫苗是如何在腫瘤中發揮作用的呢？
大家都知道，腫瘤的發生是由于基因突變導致癌細胞無限增殖，在這一過程中，癌細胞所獨有的抗原也隨之出現。
由于這類抗原只存在于癌細胞，而不存在于正常細胞中，因而成了對付癌細胞最好的靶標。但“狡猾”的癌細胞為了隱藏自己，會把腫瘤抗原的水平調低，以躲避人體免疫系統的監控。
而mRNA疫苗的作用就是，將編碼腫瘤抗原的氨基酸序列通過mRNA送入人體，通過人體的蛋白質合成系統合成特異性抗原蛋白。
這樣就會使得腫瘤抗原水平提升，人體的免疫系統就很容易發現腫瘤抗原，并對它進行攻擊。
Libtayo則是再生元的一款PD-1單抗產品。
PD-1單抗大家并不陌生。PD-1抑制劑能夠能阻止PD-1和PD-L1的結合，使得T細胞火力全開，抓住逃逸的腫瘤細胞。
那么二者的結合后會碰撞出什么樣的火花？簡單來說，PD-1負責全力殺傷腫瘤細胞，mRNA疫苗負責暴露腫瘤細胞的位置。
從理論上看，這是一對完美的搭檔。在臨床中，這種搭配也初步展示出強大的腫瘤殺傷效果。
此前Moderna的腫瘤疫苗就與K藥進行了聯合對抗腫瘤的臨床試驗。
在2020年公布的臨床數據中，mRNA-4157與K藥聯用，在治療HPV陰性的頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的1期臨床試驗中，達到50%的總緩解率（ORR）和9.8個月的中位無進展生存期（mPFS）。
雖然未進行頭對頭試驗，但此前K藥單藥治療HNSCC的ORR為14.6%，mPFS為2.0個月。數據遠不及聯合用藥的效果。
而BioNtech與Moderna同為mRNA疫苗先驅，這或許是再生元與之合作的重要原因。更重要的是，它們瞄準的是晚期非小細胞肺癌。
PD-1領域有著得肺癌者得天下一說。mRNA+PD-1能否在肺癌領域戰勝K藥尚不好說。但對再生元來說，這顯然是后來者突圍的不二之選。
1+1>2，聯合療法成為后來者突圍關鍵
PD-1/PD-L1單抗的出現，成功將癌癥治療帶入了一個全新的領域。
但不能忽視的一點是，PD-L/PD-L1一直以來都存在著低響應率的問題，單藥有效率僅為20%-30%。
主要原因在于，狡猾的腫瘤并不只有一種免疫逃逸的方式，除了PD-1通路，其還可以通過TGF-β（轉化生長因子-β）、TIM-3等多渠道進行免疫逃逸。
PD-L1/PD-1與其他藥物的聯用，則會使得這一問題迎刃而解。面對K藥、O藥等強者在PD-1單藥領域的統治力，眾多藥企將潛在效果更優的聯合療法當作突圍的關鍵。
事實上，mRNA癌癥疫苗與PD-L1/PD-1PD-1的聯用只是眾多聯合療法之一。
在一項研究中的數據顯示，2017至2019年中啟動的PD-1/PD-L1 抑制劑的新的聯合方案研究中，PD-L1/PD-1能與化療、CTLA-4抑制劑、VEGF受體等多種藥物進行聯合療法。
并且，在不少聯合療法中，PD-L1/PD-1抑制劑聯合療法都發揮出1+1＞2的效果。
就拿PD-1與抗血管生成藥物（VEGF）來說，在PD-1與VEGF聯合治療晚期肝癌的早期臨床試驗就展現出較好的治療效果。
2021年1月，根據羅氏最新提供的臨床III期IMbrave150研究數據：
羅氏的“阿替利珠+貝伐珠”的療法，已成功擊潰一線療法索拉非尼。在頭對頭臨床試驗中，前者相比索拉非尼，顯著延長了中國患者的總生存期（24個月VS 11.4個月）；患者的一年生存率提高至67.2%，索拉非尼則為54.6%；使肝細胞癌死亡風險降低34%。
臨床數據出爐后，阿替利珠+貝伐珠療法成為了NCCN指南中，晚期肝癌唯一的一線治療優選方案。這也意味著，肝癌領域PD-1單藥治療模式被徹底推翻，聯合療法成功上位。
除了強強聯合，PD-1還能“妙手回春”。
在TIGIT單抗身上，PD-1聯合療法就展示出化腐朽為神奇的力量。TIGIT單抗單藥效果并不好，但在與PD-1聯用后，展示出不錯的效果。
根據臨床數據，在PD-L1與PD-L1+TIGIT的試驗組中，ORR（客觀緩解率）分別為24.1% VS 69%，mPFS（中位無進展生存期）分別為4.1個月VS 16.6個月，DOR（中位緩解持續時間）為8.2個月VS 15.7個月，安全性方面兩組差異較小，聯用效果可觀。
也正是因為與多種藥物聯合使用都能發揮出1+1＞2的效果，PD-L1/PD-1也被視為免疫療法的基石。
PD-（L）1依然值得擁有
圍繞著PD-L1/PD-1的爭論從來沒有停歇過。在賽道內卷、入局者增多的情況下，悲觀者甚至認為PD-L1/PD-1沒有未來。
但事實，對于PD-L1/PD-1大可不必如此悲觀。
放眼全球，PD-L1/PD-1賽道內卷已是不爭的事實。在這種情況下，為什么仍有藥企繼續投身于PD-1的研發，難道是飛蛾撲火嗎？
當然不是。雖然如今的PD-L1/PD-1“鈔能力”日漸黯淡，已經很難再將藥企由Biotech推向Biopharma。但對于想要布局腫瘤的藥企來說，即便知道PD-L1/PD-1不賺錢，也要硬著頭皮把藥物研發出來。
因為它們不能沒有PD-L1/PD-1。
一方面，PD-L1/PD-1與藥物聯用的效果不可忽視。
PD-L1/PD-1與藥物聯用的效果上文我們已經提過，除了效果更強，PD-L1/PD-1還有著化腐為神奇的效果，對于一些幾乎要被放棄的靶點而言，與PD-1聯用后，也展現出1+1＞2的效果。
另一方面，PD-1本身是一個泛癌種靶點，這使得PD-1多癌種有效，商業空間更大。
在《Journal of Hematology & Oncology》的一篇研究中提到，截至2020年底，處于臨床試驗的PD-1就已經覆蓋了24個不同癌種，其中非小細胞肺癌、乳腺癌、食管癌和黑色素瘤是布局最多的幾種癌種。
PD-L1/PD-1的廣譜抗癌作用以及與其他藥物聯用的潛力決定了，PD-1將成為腫瘤免疫療法的基石。
因而，藥企未來想在腫瘤領域分一杯羹，那么在藥企免疫治療的工具箱中，就不能沒有PD-1這個工具。
PD-L1/PD-1的重要性也體現在PD-L1/PD-1藥物的license out上，不僅國內需要PD-1，海外同樣需要PD-L1/PD-1。
根據醫藥魔方NextPharma數據庫，截至2021年11月，已經公開披露的、由國內藥企license out的PD-L1/PD-1項目就有13個。
看起來，無論國內還是國外，PD-L1/PD-1都將是藥企標配。
而未來隨著新靶點和新技術的出現，PD-1或許還將在內卷之下開辟出另一條道路。總之，如今說PD-1沒有未來，或許為時尚早。
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